Vampire Knight è ambientato principalmente nella Cross Academy, una prestigiosa scuola privata con una quanto meno insolita struttura delle classi. Gli studenti sono infatti divisi fra: la Day Class, che è composta da normali studenti e svolgono le loro lezioni di giorno, e la Night Class, che è un'élite di geni bellissimi, che in verità sono vampiri. Solo tre persone della Day Class sono a conoscenza di questa seconda faccia della Night Class: il preside e i due "Guardian", Yuki Kurosu (Cross), la protagonista, e Zero Kiriyû. Il compito di Yuki e Zero è di assicurare una convivenza pacifica fra le due classi. (storia tratta da Wikipedia).
I personaggi principali sono: YUUKI CROSS è la figlia adottiva del Preside della Cross Academy, nonché protagonista di Vampire Knight. Yuuki fa parte del comitato disciplinare studentesco che è l'attività di copertura per i Guardian. 10 anni prima degli eventi narrati nel manga, Yuuki stava per essere uccisa da un vampiro, ma fortunatamente si salvò grazie a Kaname Kuran. Ha perso la memoria di qualsiasi evento precedente all'attacco, di conseguenza non ha nessun ricordo dei propri genitori. Proprio per questo fatto Kaname la portò dal Preside per farla diventare sua figlia adottiva. Ha uno stretto legame con Kaname sin da quel giorno anche se comprende la sua condizione di vampiro e ciò che essa comporta, cioè la necessità di sangue; ZERO KIRYU, come Yuuki, fa parte del comitato disciplinare ed è lui stesso un Guardiano, e un amico d'infanzia di Yuuki. La sua famiglia, una generazione di cacciatori di vampiri, fu ferocemente uccisa da una vampira di sangue puro, Shizuka Hiou, quando lui era ancora un bambino (12 anni). Proprio per questo si è sviluppato in lui un odio contro i vampiri ed ha chiesto insistemente il ruolo di Guardian, al fine di imparare tecniche più efficaci contro di essi, infatti è fortemente convinto che i vampiri non potranno mai divenire veramente buoni o gentili. In verità, Zero fu morso dalla vampira durante l'attacco alla sua famiglia e dopo quattro anni egli stesso diventa un vampiro e, perdendo il controllo, beve il sangue di Yuuki, che, successivamente, pur di non farlo diventare una bestia assetata di sangue (Livello E) gli offre il suo sangue ogni qualvolta Zero non riesce a tollerare la sete; KANAME KURAN salvò Yuki dall'attacco di un altro vampiro pur essendo egli stesso un vampiro. Kaname è il capoclasse della Night Class ed è il vampiro più rispettato e temuto dagli altri studenti-vampiri, in quanto appartenente alla stirpe dei vampiri "purosangue".
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