
Highschool of the Dead è ambientata al giorno d'oggi, dove è improvvisamente scoppiata una pandemia che trasforma gli esseri umani in zombi, eufemisticamente chiamati dai protagonisti della storia "loro". La storia ruota intorno a Takashi Komuro, uno studente giapponese della Fujimi High School, che sopravvive allo scoppio iniziale della pandemia insieme ad alcuni suoi compagni ed all'infermiera della scuola, ed occasionalmente la trama segue le vicende di altri personaggi. La storia inizialmente segue i tentativi di fuga o sopravvivenza dei superstiti della Fujimi High School, e man mano che la serie va avanti, vengono introdotti i temi legati al collasso della società, compreso il possibile abbattimento dei codici morali degli umani sopravvissuti.
I personaggi principali sono: TAKASHI KOMURO, studente della Fujimi High School di 17 anni, Takashi è nella stessa classe di Rei, di cui è amico sin dall'infanzia. E' da sempre innamorato di lei, benché Rei essendone all'oscuro aveva iniziato a frequentare Hisashi, il migliore amico di Takashi. Tuttavia poi Takashi si vedrà costretto ad uccidere Hisashi, diventato uno zombi ed a proteggere Rei; REI MIYAMOTO, compagna di classe ed amica di Takashi sin dall'infanzia, Rei ha sempre avuto un inconfessabile cotta per l'amico, ma per punire la sua timidezza aveva iniziato ad uscire con Hisashi, migliore amico di Takashi. Man mano che la storia procede Takashi e Rei diventeranno sempre più vicini e finiranno per innamorarsi. Nonostante l'aspetto fragile, Rei si rivelerà un'ottima combattente; SAEKO BUSUJIMA, studentessa dell'ultimo anno e presidente del club di kendo, Saeko è una combattente esperta e preparata, oltre che un personaggio riflessivo e con un forte senso dell'orgoglio, ed un elemento importantissimo per il proprio gruppo. Sembra essere molto affezionata a Takashi, a cui confesserà di provare molto piacere nell'uccidere "loro"; SAYA TAKAGI, figlia di un importante uomo politico, Saya è una ragazza dotata di una grande intelligenza ed una spiccata inventiva. E' la prima a rendersi conto che "loro" sono attratti dai suoni. Anche lei, come Rei, è amica da molto tempo di Takashi ed anche lei sembra provare dei sentimenti nei suoi confronti, completamente non ricambiati; KOHTA HIRANO, studente di 16 anni, spesso vittima dei bulli della scuola, Kenta è un otaku delle armi da fuoco e delle attrezzature militari, cosa che si rivelerà di grande aiuto per il gruppo. E' innamorato di Saya Takagi, da cui però è trattato come uno schiavo; SHIZUKA MARIKAWA, infermiera della Fujimi High School, Shizuka è una giovane donna di 26 anni dalle forme abbondanti, decisamente indifesa rispetto al resto del gruppo. E' l'unica ad avere la patente, e quindi ad essere in grado di utilizzare mezzi di trasporto; ALICE MARESATO, bambina di sette anni salvata in extremis da Takashi, dopo che il padre era stato ucciso. E' molto legata a Kohta.
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