Mushishi è costituito da episodi auto-conclusivi in cui di volta in volta il protagonista, il misterioso Ginko, entra in contatto con un diverso caso che coinvolge i Mushi, strane creature che racchiudono in sé la vita. Non proprio insetti o animali, ma comunque esseri viventi. Né buoni né cattivi. La convivenza di questi con l'uomo porta sovente a problematiche che soltanto un Mushishi (cacciatore di Mushi) è in grado di risolvere.
Per via di questa struttura esistono molti personaggi differenti e solo pochi vengono ripresentati nel corso di storie successive. L'unico personaggio cardine è Ginko che porta sulle spalle il peso di una amnesia che nasconde la sua fanciullezza e che vaga per il Giappone in cerca di nuovi casi, senza essere in grado di fermarsi a lungo in un posto per via della sua natura di attirare i Mushi a sé.
I personaggi principali sono: GINKO (Yûto Nakano), Capelli bianchi, un unico occhio verde, viaggia per il Giappone in cerca di casi problematici di convivenza tra Mushi e umani. È diretto e solitamente silenzioso, costretto a vagare per tutta la vita perché ha il potere di attirare a sé i Mushi e una elevata concentrazione di questi in un luogo può diventare causa di problemi. Ha perso la memoria della sua infanzia dopo un incidente con un Mushi; ADASHINO (Yûji Ueda) collezionista di oggetti che sono venuti in contatto con i Mushi e grande amico di Ginko, da cui solitamente compra rarità; NUI (Mika Doi) donna dai capelli bianchi che accudisce Ginko da giovane e ne condizionerà l'intera esistenza.
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