
La trama di Eyeshield 21 ruota attorno a un ragazzo umile e dal fisico minuto di nome Sena Kobayakawa che si iscrive alla scuola superiore Deimon Private Senior High School, frequentata dalla sua amica d'infanzia Mamori Anezaki, più grande di un anno. Le uniche caratteristiche fisiche degne di nota sono la velocità di corsa e l'abilità di schivare gli ostacoli, che catturano l'attenzione del capitano della squadra di football Americano della scuola Yoichi Hiruma che obbliga Sena ad unirsi al team dei Deimon Devil Bats nel ruolo di running back. Per proteggere la sua identità (sulla base del criterio che gli altri club sportivi della scuola potrebbero tentare di reclutare Sena una volta scoperte le sue doti atletiche) Sena è obbligato ad assumere formalmente il ruolo di scout (amministratore) della squadra, e ad entrare in campo indossando un casco dotato di una visiera (eyeshield in inglese) di colore verde per nascondere il volto e la sua identità sotto lo pseudonimo di "Eyeshield 21." Una formazione improvvisata partecipa inizialmente al torneo di football di Primavera (che si svolge all'inizio dell'anno scolastico giapponese) sperando di vincere le partite grazie alla forza della loro nuova "arma segreta". Ma la squadra, molto debole, è presto eliminata dagli Ojo White Knights, una squadra molto quotata. Molti pensano che il talento degli attuali White Knights sia inferiore rispetto a quello della precedente "Generazione d'Oro", ma i membri della squadra stanno tentando di dimostrare che posseggono tutte le qualità per surclassare i loro predecessori. È durante questa partita che Sena incontra il ragazzo che riconoscerà essere il suo rivale finale, Seijuro Shin, un linebacker di talento. Dopo la sconfitta dei Deimon, il torneo di Primavera si rivela essere di secondaria importanza rispetto al torneo d'Autunno, dove le squadre lottano per conquistare la possibilità di giocare il "Christmas Bowl", la partita che assegna la vittoria nella lega di football delle scuole superiori. Hiruma, Kurita e Sena raggruppano e costruiscono lentamente una vera squadra raggruppando altri disadattati e studenti in cerca di stimoli, con l'obiettivo di diventare i campioni. La serie segue la costruzione e i miglioramenti dei Deimon Devil Bats e dei suoi componenti, oltre che le amichevoli e i tornei contro svariati avversari, il tutto fatto allo scopo di raggiungere il sogno di giocare nel Christmas Bowl. (storia tratta da Wikipedia).
I personaggi principali sono: SENA KOBAYAKAWA (Eyeshield 21), un ragazzo basso e gracilino, che compensa la sua debolezza fisica con una velocità impareggiabile (40 yard in 4,2 secondi). Perché gli altri club non se lo contendano, durante le partite Hiruma gli fa indossare un casco dotato di visiera colorata che nasconde il suo volto, in inglese eyeshield appunto. Oltre la velocità ha una capacità di tiro discreta, anche se non eccelle nella ricezione; inoltre ha notevoli rilessi che gli permettono di schivare ed evitare gli avversari, ma causa della sua stazza e della sua debolezza è molto facile da bloccare una volta intercettato; YOICHI HIRUMA, un ragazzo diabolico, il cui nome significa letteralmente "sanguisuga demonio". Sfrutta tutti coloro che gli tornano comodi, ed ha informazioni imbarazzanti su chiunque, il che gli permette di ricattare chi vuole. È dotato di una notevole velocità e una discreta forza fisica; il suo punto forte sono i lanci, molto veloci e precisi, che richiedono qualcuno altrettanto capace nella ricezione. È un autentico mago nel fare finte durante i passaggi ed è un eccellente stratega, ma i suoi calci, pur molto alti, sono privi di precisione e profondità; RYOKAN KURITA, un ragazzo enorme e gentile, con una sfrenata passione per i dolci. È il lineman della squadra, e svolge il suo compito meglio di chiunque altro: grazie alla sua stazza(145 kg) e alla sua forza può bloccare due giocatori da solo (Bench Press : 160 kg); tuttavia è totalmente negato nel ricevere ed è decisamente lento, ma del resto il suo ruolo in squadra non gli richiede nè precisione nè velocità; TARO RAIMON (MONTA) chiamato da tutti "Monta" (in giapponese indica le persone grasse, anche se questo non è il caso) dopo che Sena ha letto erroneamente il suo nome (leggendo Rai Montaro anziché Raimon Taro); assomiglia ad una scimmia per via delle sue orecchie a sventola, delle lunghe basette e della sua strana abitudine a usare i piedi ogni tanto per prendere le cose. Ha le mani molto grandi, il che unito ai suoi notevoli riflessi e alla sua abilità nel saltare molto in alto lo rendono un ricevitore perfetto. È discretamente veloce, anche grazie al suo fisico (quasi uguale a Sena), ma ha una mira terrificante; KAZAKI JUMONJI, KOJI KUROKI, SHOZO TOGANO (I FRATELLI EH-EH), un gruppo di tre delinquenti che all'inizio della serie perseguitano Sena. In seguito sono ricattati da Hiruma per evitare che aggrediscano Sena e, in competizione con Komusubi, entrano in squadra. Durante la partita con i Taiyou decidono di diventare veri lineman. Non sono particolarmente alti nè "grossi", ma compensano con la determinazione e la tecnica; MANABU YUKIMITSU, chiamato "fottuto pelato" da Hiruma essendo molto stempiato. È uno studente del secondo anno, assillato dal raggiungere voti alti a causa di una madre molto esigente (a cui infatti tiene nascosto il suo ingresso in squadra). E' debole fisicamente ma è molto determinato a lasciare un segno del suo passaggio in quella scuola, dopo che per l'ossessione dei voti alti non ha potuto fare nessuna attività alle scuole di grado inferiore.
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